L’acuité visuelle à la consultation ophtalmologique des urgences est mesurée à 10/10 à droite et limitée à 2/10 à gauche. L’examen à la lampe à fente de l’œil gauche (figure 1) retrouve une kératite dendritique à fond propre, située en périphérie inférieure à cheval sur le greffon et l’anneau récepteur, sans signe de rejet. Un discret infiltrat stromal périlésionnel évoque une atteinte stromale ou une cicatrice de première poussée. Devant l’aspect clinique évocateur de kératite à herpes simplex virus (HSV), un prélèvement cornéen par écouvillonage Virocult® est réalisé pour analyse virologique : son résultat sera positif à HSV 1 en PCR. Après débridement cornéen, un traitement systémique par valaciclovir oral à dose curative (500 mg, 2 comprimés 3 fois par jour) est débuté en urgence. En prévention du rejet de la greffe et de la surinfection locale, du fait de l’atteinte stromale et du terrain greffé, une corticothérapie et une antibio­thérapie locale sont également instaurées à la posologie de 3 gouttes par jour.

Évolution

L’évolution est marquée par l’absence d’amélioration clinique malgré une bonne observance thérapeutique. À 8 jours du début de la prise en charge, on note une extension des dendrites (figure 2).

De multiples modifications thérapeutiques antiherpétiques sont ensuite prescrites pendant 2 mois sans amélioration ni aggravation : aciclovir oral, puis association aciclovir oral et ganciclovir local, puis association aclicovir oral et trifluridine local, puis association valaciclovir oral et trifluridine local. Il est finalement suspecté une résistance de la souche d’HSV 1, imposant la réalisation d’un nouveau grattage cornéen à la recherche de mutations génétiques virales. La méthode consiste en une amplification et un séquençage des gènes viraux codant pour la thymidine kinase et pour l’ADN impliqué dans les mécanismes de résistance vis-à-vis de l’aclicovir. Elle fut réalisée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP, CHU Pitié-Salpêtrière, service de virologie).

En l’attente des résultats, un traitement intraveineux par Foscavir® (80 mg/kg/j) est instauré en milieu hospitalier, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale. Quatre jours après cette modification thérapeuti­que, soit à 2 mois du diagnostic initial, la guérison ­clinique est enfin obtenue (figure 3).

Dans les 10 jours qui suivront, les analyses génétiques identifieront effectivement une mutation de la thymidine kinase virale (L340R), dont l’implication dans la résistance phénotypique à l’aciclovir sera validée par le test de résistance in vitro. Cette mutation est identifiée pour la première fois à notre connaissance.

Discussion

Les mutations d’HSV connues conférant une ­résistance à l’aciclovir sont situées au niveau du gène UL23 codant pour l’activation de l’enzyme thymidine kinase et au niveau du gène UL30 codant pour l’enzyme virale ADN polymérase [1]. Elles représentent respectivement 95 et 5% des mutations identifiées. La première induit ­habituellement, du fait de son mécanisme d’action, une résistance aux anti­viraux thymidine kinase dépendants (valaciclovir/aciclovir, valganciclovir/ganciclovir et trifluridine) ; la seconde induit une résistance à tous les antiviraux existants, incluant le Foscavir® et le cidofovir. Ainsi, dans notre cas clinique, l’identification de la mu­ta­tion L340R de la thymidine kinase virale est ­compatible avec l’efficacité rapide du Foscavir®, suite aux échecs de multiples traitements antiviraux. Par ailleurs, l’immuno­dépression locale due au traitement antirejet et une prophylaxie antivirale prolongée parfois sous-dosée peuvent avoir constitué chez notre patient des facteurs de risque d’émergence d’une souche virale résistante.

Conclusion

Devant une kératite herpétique typique, l’absence de réponse à un traitement antiviral de première intention ou la récidive sous prophylaxie bien conduite imposent de rechercher activement une souche virale résistante, afin de proposer une molécule efficace dans les plus brefs délais.

Référence bibliographique

[1] Piret J, Boivin G. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(2):459-72.