Checkpoint-inhibiteurs

Les nouvelles thérapies anticancéreuses nommées « checkpoint-inhibiteurs » (par exemple les inhibiteurs de CTLA-4 et les inhibiteurs de PD-1) visent donc à bloquer les inhibiteurs de l’activation du LT afin de pérenniser l’activation des LT dans le but de développer une immunité anticancéreuse. 

Événements indésirables d’origine immunologique
Il semble que les checkpoint-inhibiteurs soient corrélés à une probabilité plutôt élevée (supérieure à 60%) de développer des événements indésirables d’origine immunologique (EiOi) (quel que soit l’organe concerné), cela dépendant du médicament, de la dose [2-4] et de la durée du traitement. Bertrand et al., dans leur vaste revue de la littérature sur les événements indésirables liés aux anti-CTLA-4, ont rapporté une incidence globale de 72% pour les EiOi de tous grades et une incidence globale de 24% pour les EiOi sévères [4]. De façon intéressante, il a été prouvé que la survenue de ces EiOi était associée à une bonne réponse anticancéreuse.
Concernant l’œil, une étude a suggéré que les EiOi liés aux checkpoint-inhibiteurs se produisaient chez environ 1% des patients [5]. En 2019, Bitton et al. ont rapporté un taux de prévalence de 0,4% sur des cohortes françaises [6]. Des EiOi ont été signalés avec une médiane de 2 mois après le début du traitement [7], et généralement après 3 à 4 doses [8,9].

Présentation clinique des inflammations oculaires et périoculaires
Les EiOi dus aux checkpoint-inhibiteurs correspondent à des réactions inflammatoires dysimmunitaires pouvant toucher tous les compartiments oculaires et périoculaires. L’inflammation orbitaire était l’EiOi oculaire le plus fréquemment rapporté par Papavasileiou et al. dans leur série de 7 cas traités par ipilimumab [10]. L’aggravation d’orbitopathies dysthyroïdiennes et le développement d’inflammations orbitaires non spécifiques ont également été rapportés chez des patients traités par ipilimumab [11-13]. La cornée n’est pas épargnée par le phénomène dysimmunitaire : des syndromes secs, kératites et perforations cornéennes ont aussi été décrits avec les checkpoint-inhibiteurs. Des paralysies oculomotrices ont également été signalées [14-15].
Concernant les compartiments intraoculaires, l’uvéite est l’atteinte type rapportée avec ces médicaments. L’inflammation intraoculaire est généralement bilatérale, le plus souvent antérieure [5], non granulomateuse, et peut être synéchiante, hypertone [16] ou se compliquer d’un œdème maculaire [17] ou d’une papillite [18].

Le segment postérieur peut également être touché par l’inflammation. L’atteinte la plus décrite avec les checkpoint-inhibiteurs est le Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) car ces médicaments ont beaucoup été employés dans les mélanomes métastatiques. La choroïde étant un tissu porteur de mélanocytes, il n’est donc pas étonnant de voir des cas de VKH chez ces patients [19-21]. Des cas de panuvéite ont également été décrits [22], notamment avec le nivolumab [23]. Une choroïdite isolée peut rarement être observée (figure 2). Des cas de neurorétinite [24] et de neuropathie optique ont été décrits sporadiquement [5,25]. Un cas de néovascularisation choroïdienne bilatérale a été décrit sous ipilimumab, suggérant que les checkpoint-inhibiteurs pourraient précipiter l’évolution d’une dégénérescence maculaire latente en raison de l’augmentation possible de l’inflammation sous-rétinienne [26].

Le défi auquel les ophtalmologistes seront de plus en plus confrontés consistera à différencier les EiOi de possibles manifestations oculaires néoplasiques ou paranéoplasiques, ou de possibles autres causes d’uvéite. En effet, il est essentiel de ne pas négliger la possibilité d’une maladie métastatique oculaire ou de syndromes paranéoplasiques qui pourraient imiter les EiOi associés aux checkpoint-inhibiteurs [27], mais également la possibilité d’une infection concomitante.

Inhibiteurs de BRAF/MEK

Outre les checkpoint-inhibiteurs, d’autres petites molécules inhibitrices ont vu le jour, constituant un nouveau pan dans le traitement des cancers, notamment métastatiques. Nous traiterons ici des BRAF- et MEK-inhibiteurs (BRAF-i, MEK-i). Les BRAF-i et MEK-i sont 2 thérapies ciblées qui bloquent la voie des MAP (Mitogen-activated protein) kinases convergeant vers la molécule ERK (Extracellular signal-regulated kinase) impliquée dans le cycle cellulaire. Malgré leur mode d’action similaire (agissant sur la même voie de signalisation), les MEK-i et BRAF-i occasionnent des effets secondaires oculaires très différents.

MEK-inhibiteurs
Avec des MEK-i tels que, mais sans s’y limiter, le RO5126766 [28], le binimetinib [29-31], le cobimetinib [32], le trametinib [33] et le pimasertib [34,35], le premier effet secondaire rétinien était la survenue de décollements séreux rétiniens (DSR) multifocaux et bilatéraux, localisés principalement au pôle postérieur et le long des arcades vasculaires. Ces effets secondaires ont ensuite été regroupés sous la dénomination MEKAR (MEK-associated-retinopathy) [36]. La molécule MEK est impliquée dans le fonctionnement normal des cellules de l’épithélium pigmentaire (EPR) : l’inhibition de MEK aboutit à un dysfonctionnement des cellules de l’EPR et à la survenue quasi systématique de DSR. Ce dysfonctionnement cellulaire dû aux MEK-i est heureusement transitoire, car il existe des voies de suppléance permettant aux cellules de reprendre leur fonctionnement normal via d’autres voies de signalisation [37]. La survenue de MEKAR sous MEK-i, qu’elle soit symptomatique ou non, apparaîtrait dans 58 à 100% des cas, dès le premier cycle de traitement [29]. Ces DSR peuvent revêtir différentes formes [38] : en forme de dôme le plus souvent (74%), ou bien en chenille (11%), de forme ondulée (10%) ou plane (splitting, 5%). Les caractéristiques des DSR des MEKAR, permettant de les différencier de celles de la choriorétinite séreuse centrale (CRSC) sont les suivantes : bilatéralité, multifocalité (nombre médian de foyers de DSR = 6), allongement de la zone d’interdigitation, absence d’altération de la rétine externe, absence de décollement de l’épithélium pigmentaire, absence d’altération de l’autofluorescence, de fuite en angiographie ou de pachychoroïde. Compte tenu de la résolution spontanée majoritairement observée chez ces patients, il n’est habituellement pas nécessaire d’arrêter le traitement par MEK-i.
La survenue d’occlusions veineuses rétiniennes (OVR) lors d’un traitement par MEK-i, décrites dans les cas historiques [39], a fortement diminué mais elle reste l’une des complications les plus graves [39-41]. Welsh et Corrie ont rapporté une incidence d’OVR parmi 1 749 patients traités par trametinib de 0,2% (4 cas) [42] et des cas ont également été décrits avec l’utilisation de pimasertib [35].

BRAF-inhibiteurs
L’événement indésirable oculaire le plus couramment associé aux BRAF-i est l’uvéite, avec une prévalence de 4%, rapportée dans une revue des essais de phase 1, 2 et 3 du vemurafenib [43]. L’uvéite était le plus souvent bilatérale, légère à modérée, et survenait après une médiane de 117 jours. Sous BRAF-i, l’uvéite est le plus souvent bilatérale, non granulomateuse, possiblement synéchiante, antérieure ou touchant le segment postérieur.
Comme pour toute uvéite, les uvéites induites par checkpoint-inhibiteurs et BRAF-i doivent faire l’objet d’un bilan minimal biologique et radiologique à la recherche d’une étiologie alternative car il s’agit d’un diagnostic d’élimination. En l’absence de suspicion d’infection, l’inflammation est traitée par anti-inflammatoires stéroïdiens administrés de préférence par voie locale. Dans les cas graves, il est possible d’utiliser des corticoïdes à forte dose par voie générale, voire des immunosuppresseurs si nécessaire, mais il faut se souvenir que ces derniers diminuent l’efficacité anticancéreuse des traitements puisqu’ils entravent le fonctionnement lymphocytaire. Pour les atteintes extrêmement sévères, une discussion pluridisciplinaire avec l’oncologue peut aboutir à un arrêt (transitoire ou définitif) de la molécule en cause.

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