Une thérapie génique pour la DMLA sèche ?
« Bien que les mécanismes impliqués dans la DMLA ne soient pas totalement compris, le dysfonctionnement mitochondrial conduisant à une augmentation du stress oxydatif dans l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), à la détérioration de l’ADN et à une mitophagie dégradée, est connu pour contribuer à la mort cellulaire de l’EPR et des photorécepteurs », écrivent des chercheurs irlandais.
Et c’est pourquoi ils ont décidé de mettre au point une thérapie génique visant à restaurer le fonctionnement des mitochondries de la rétine. Celle-ci fait appel à ophNdi1, une version optimisée du gène NDI1 ayant déjà montré un intérêt sur des modèles pour la maladie de Parkinson, la neuropathie optique héréditaire de Leber et la sclérose en plaques. Injectée dans des souris modèles pour la DMLA, cette thérapie a abouti notamment à une diminution des dérivés réactifs de l’oxygène et à une augmentation du nombre de photorécepteurs par rapport aux yeux contrôles non traités. L’amélioration du fonctionnement des u uu mitochondries grâce à ophNdi1 a également été démontrée dans un modèle cellulaire de l’EPR. Dans le même temps, une équipe australienne a identifié de nouveaux marqueurs génétiques de la maladie et retracé l’implication de ceux-ci jusqu’à la production de protéines dans les cellules de l’EPR : les mitochondries sont bien affectées par plusieurs d’entre eux.
Millington-Ward S, Chadderton N, Finnegan LK, Post IJ et al. AAV-mediated gene therapy improving mitochondrial function provides benefit in age-related macular degeneration models. Clin Transl Med. 2022;12:e952.
Senabouth A, Daniszewski M, Lidgerwood GE et al. Transcriptomic and proteomic retinal pigment epithelium signatures of age-related macular degeneration. Nat Commun. 2022;13:4233.
Schéma : L’électrorétinographie révèle l’amélioration de la réponse des photorécepteurs dans les yeux traités par thérapie génique chez des souris, sept mois après l’injection, par rapport aux yeux témoins non traités.
N. Le Jannic