Un faible niveau de sérine en cause dans les télangiectasies maculaires de type 2

Une étude pluridisciplinaire a dévoilé la cause des télangiectasies maculaires de type 2 (MacTel2) : il s’agit d’un faible niveau de sérine, lequel entraîne une accumulation de lipides neurotoxiques, les déoxysphingolipides, qui causent l’apoptose des photorécepteurs. Des chercheurs de l’Institut de recherche médicale Lowy (en Californie) sont partis d’une famille dont deux membres étaient atteints de MacTel2, mais aussi d’une neuropathie périphérique rare, la neuropathie sensitive héréditaire de type 1 (NSH1).

Cette pathologie entraîne une baisse des niveaux de sérine, du fait d’une mutation des gènes SPTLC1 et SPTLC2. Ces gènes codent pour une enzyme, la SPT, qui fabrique des sphingolipides complexes à partir de la sérine. Mais la SPT mutée (utilisant l’alanine à la place de la sérine) entraîne la fabrication de déoxysphingolipides neurotoxiques. À partir de ces deux cas, les chercheurs ont étendu leur champ d’investigation à 13 patients porteurs de NSH1, et constaté que la majorité présentaient aussi une MacTel2 (alors qu’il s’agit d’une maladie très rare). Ceux qui ne présentaient pas de MacTel2 avaient moins de 40 ans et étaient supplémentés en sérine. Ils ont ensuite recruté 125 patients atteints de MacTel2 mais indemnes de NSH1 et observé que de faibles niveaux de sérine (20,6% plus bas que chez les individus contrôle) étaient associés à des niveaux élevés de déoxysphingolipides (84,2% plus élevés que chez les individus contrôle). Ils ont confirmé ces résultats sur des modèles murins : les souris présentant de faibles niveaux de sérine présentaient des niveaux élevés de déoxysphingolipides dans le sang, la rétine et les nerfs périphériques, ce qui affectait la fonction nerveuse périphérique et rétinienne. Ils ont enfin fabriqué des organoïdes rétiniens à partir de cellules souches pluripotentes induites, ce qui a permis de confirmer la toxicité des déoxysphingolipides pour le tissu rétinien humain, mais aussi d’observer que l’adjonction de fénofibrate (un hypocholestérolémiant) aux organoïdes exposés aux déoxysphingolipides protégeait 80% des photorécepteurs de la mort cellulaire. « Un seul mécanisme biochimique cause la maladie dans les yeux et le système nerveux périphérique », indique Martin Friedlander, auteur principal de l’étude et président de l’Institut de recherche médicale Lowy. « Nous pensons qu’il s’agit d’un exemple d’une nouvelle classe de maladie neurodégénérative que nous appelons “sérinopathie”, et qui pourrait fournir une explication à de nombreux troubles métaboliques et neurologiques ». La question de la supplémentation en sérine ou en fénofibrate des patients MacTel2 se pose mais les auteurs recommandent la prudence, étant donné l’étiologie génétique complexe de la maladie et la diversité génétique des patients.

Gantner ML et al. Serine and Lipid Metabolism in Macular Disease and Peripheral Neuropathy. N Engl J Med. 2019;381:1422-33.

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