Lutter contre la résistance aux traitements dans la DMLA

Les anti-VEGF ont révolutionné le traitement de la néovascularisation choroïdienne (NVC), une forme agressive de DMLA, mais environ un quart des patients sont non répondeurs au traitement, et un tiers des répondeurs deviennent résistants au fur et à mesure des administrations. Des chercheurs américains ont tenté de mieux comprendre le mécanisme de résistance, et de le dépasser. Ils ont mis en évidence, sur modèle murin, le rôle de l’accumulation de cholestérol dans les macrophages dans la résistance aux anti-VEGF ; ainsi que l’efficacité de la combinaison d’un anti-VEGF avec l’AIBP (Apolipoprotein-A-I binding protein) pour surmonter cette résistance.

« Plusieurs combinaisons thérapeutiques ont été évaluées dans des essais cliniques pour surmonter la résistance aux anti-VEGF », indique le Dr Yingbin Fu, auteur principal de l’étude. « Par exemple cibler le PDGF ou la voie angiopoïétine, mais les résultats n’ont pas été à la hauteur des attentes. » Des travaux précédents avaient suggéré que les macrophages pourraient jouer un rôle dans la résistance aux anti-VEGF et que l’accumulation de cholestérol dans les macrophages pourrait promouvoir la NVC. Et les auteurs avaient constaté par ailleurs que l’AIBP favorisait le retrait du cholestérol des cellules endothéliales et des macrophages. « L’ensemble de ces observations suggérait que l’AIBP pourrait aider à surmonter la résistance aux anti-VEGF et être efficace contre la NVC », ajoute le Dr Fu.
Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont développé un modèle murin de DMLA résistante aux anti-VEGF en combinant DMLA induite par laser et âge avancé. En vieillissant, les souris montraient une augmentation de la résistance aux anti-VEGF qui était corrélée avec l’accumulation de cholestérol dans les macrophages. Ils ont ensuite testé l’effet de l’AIPB et d’un anti-VEGF sur ce modèle, à des âges différents. Chez des souris jeunes (8 semaines), AIPB et anti-VEGF étaient également efficaces pour contrôler la progression de la maladie. À un âge moyen (8 mois), les macrophages ont commencé à montrer une accumulation de cholestérol, et le traitement anti-VEGF devenait moins efficace. Chez les souris âgées (18 mois), l’accumulation de cholestérol dans les macrophages était forte et les souris étaient résistantes au traitement anti-VEGF. L’AIPB seul n’inhibait pas la NVC mais sa combinaison avec l’anti-VEGF surmontait la résistance et éliminait la NVC à 47%. Les chercheurs ont aussi réalisé que l’accumulation de cholestérol dans les macrophages jouait un rôle central dans la résistance à l’anti-VEGF : les souris âgées redevenaient en effet répondeuses à l’anti-VEGF quand les macrophages étaient chimiquement « vidés » de leur cholestérol. Les auteurs supposent que les effets positifs de l’AIPB sont dus à leur capacité à favoriser l’élimination du cholestérol des macrophages, ainsi qu’à sa fonction anti-inflammatoire. « Nos résultats nous encouragent à tester cette combinaison dans des essais cliniques » conclue le Dr Fu.

Zhu L, Parker M, Enemchukwu N et al. Combination of apolipoprotein-A-I/apolipoprotein-A-I binding protein and anti-VEGF treatment overcomes anti-VEGF resistance in choroidal neovascularization in mice. Commun Biol. 2020;3:386.