Treat and Extend Renforcé : un schéma applicable en vraie vie

La prise en charge de la DMLA exsudative est un enjeu de santé publique. Malgré une amélioration régulière de nos pratiques, les dernières études de vraie vie montrent régulièrement qu’en France, les patients sont sous-traités comparativement à certains pays européens. Ce sous-traitement entraîne des gains d’acuité visuelle inférieurs à ceux observés dans les études pivotales [1,2].

Pourquoi un nouveau schéma ?

De nombreuses raisons expliquent ce sous-traitement, mais deux nous semblent prépondérantes : ­l’impossibilité matérielle d’appliquer un schéma de façon rigoureuse et l’absence d’homogénéité dans nos prises en charge. Il est donc essentiel de faire entrer dans l’élaboration d’un schéma son application possible en vraie vie par une majorité de praticiens ainsi qu’une certaine simplicité dans son utilisation.

Quels sont les freins pour l’utilisation des schémas usuels d’injections intravitréennes ?

Depuis l’avènement des anti-VEGF dans le traitement de la DMLA exsudative, de nombreux protocoles ont été appliqués. Les schémas « fixes » ont été les premiers à être mis en place. Le choix d’un intervalle de réinjection court implique un risque de surtraitement. C’est le cas d’un schéma mensuel qui, malgré son efficacité, a tendance à surtraiter une grande partie des patients et se révèle contraignant tant pour le patient que pour l’ophtalmologiste. À l’inverse, un schéma avec un intervalle long (3 mois) implique un risque de sous-traitement avec les anti-VEGF actuels et de perte d’efficacité comme dans l’étude PIER [3]. Un schéma fixe bimestriel est le meilleur compromis avec les anti-VEGF actuels, mais il sur- ou sous-traite certains patients.

Les nouvelles pratiques tendent ainsi à privilégier un schéma permettant de personnaliser le rythme d’injections intravitréennes (IVT). Avec une attitude réactive ­précoce, le schéma ProReNata (PRN) répond à cette exigence de personnalisation. La décision de traiter repose sur la mise en évidence d’une récidive. Les patients sont traités selon un rythme qui leur est propre, mais un contrôle mensuel est nécessaire pour être proche de cette récidive. Ce suivi strict donne de bons résultats dans les études pivotales [4]. Cependant, son application en vraie vie s’avère difficile du fait d’un suivi trop lourd pour le patient et le praticien. Il est maintenant clair que le PRN n’est pas idéal pour la majorité des patients et des ophtalmologistes en vraie vie. C’est cependant le seul schéma permettant d’arrêter les IVT en surveillant le patient.

Le schéma Treat and Extend (T&E) propose une approche proactive et personnalisée [5]. L’activité de la maladie détermine l’intervalle entre deux IVT. À chaque contrôle, le patient est traité et l’intervalle est adapté. L’objectif est de trouver l’intervalle qui permettra de ­traiter avant la récidive. Les bons résultats de ce schéma dans les différentes études contrôlées ou de vraie vie ont naturellement amené les praticiens à le mettre en place le plus souvent possible. Cependant, ce qui paraît applicable dans certains pays ne l’est pas en France.

Nous pensons en effet qu’il est difficile de pratiquer le T&E de façon rigoureuse pour plusieurs raisons : ­effectuer la consultation et l’IVT le même jour semble compliqué, de nombreux ophtalmologistes n’ayant pas la possibilité d’injecter sur le lieu de la consultation ou sur les mêmes créneaux ; l’impossibilité ou la difficulté d’utiliser le code 5 limite aussi la réalisation des actes dans la même consultation.

Les consultations associées systématiquement à une IVT sont également chronophages et demandent beaucoup de ressources pour les centres. En effet, ces consultations comprenant une mesure de l’acuité visuelle, un examen OCT, un fond d’œil et une IVT sont difficilement réalisables en moins de 2 heures. Or si l’on suit le schéma T&E à la lettre, ces consultations se répètent toutes les 4 à 8 semaines pour au moins la moitié des patients, ce qui aboutit à surcharger les centres en nombre de contrôles. Ainsi, le compromis est souvent de réaliser le schéma T&E classique de façon « dégradée » : l’IVT est programmée dans l’après-midi ou dans les jours qui suivent. Cela reste lourd pour le patient qui doit rester plusieurs heures sur le site ou venir 2 fois dans la semaine.

C’est pourquoi la tendance actuelle est de rechercher une optimisation du T&E. Des protocoles sont en cours d’évaluation afin de l’améliorer. Par exemple, un schéma propose de stabiliser l’intervalle d’IVT après 2 récidives et de le diminuer de 4 semaines en cas de récidive tardive après 10 à 12 semaines [6]. D’autres adaptent l’intervalle en fonction du nombre de critères de récidive ou évaluent un T&E avec ajustement mensuel [7,8].

Si le T&E apparaît donc comme le meilleur schéma, il semble encore perfectible à plusieurs égards.

Quelle est notre proposition ?

Nous cherchons à obtenir la meilleure pression thérapeutique, personnalisée pour chaque patient, tout en facilitant les conditions de suivi. Le Treat and Extend Renforcé (TER) que nous proposons s’organise en une phase d’attaque, une phase d’entretien et une phase de sortie.

Phase d’attaque
La phase d’attaque s’appuie sur le T&E classique. Elle recherche l’intervalle de récidive propre à chaque patient en étant proactif. Devant la survenue d’une DMLA exsudative, 4 IVT sont directement programmées : une dose de charge de 3 IVT mensuelles et une 4e IVT 6 semaines après la 3e. Lors de cette dernière IVT, un contrôle est réalisé, le même jour si possible. Si le patient ne présente pas de signe d’exsudation, une nouvelle consultation, associée à une IVT, est programmée, en augmentant l’intervalle de 2 semaines, soit 8 semaines après. Le T&E est répété jusqu’à la première récidive. Le contrôle clinique avec IVT après la dose de charge programmée d’emblée à 6 semai­nes, et non à 4, permet de différencier plus rapidement les patients avec des récidives précoces (c’est-à-dire avant 6 semaines) de ceux nécessitant moins ­d’injections.

Phase d’entretien
La phase d’entretien débute dès la première récidive. Celle-ci permet d’établir l’intervalle de récidive. Cet intervalle est calculé à partir du nombre de semaines entre la dernière IVT et cette récidive pendant la phase d’attaque, à laquelle on ôte 2 semaines.
On programme ensuite plusieurs IVT pour une période de 20 semaines ± 4 selon l’intervalle calculé, sans consultation de contrôle. La consultation de contrôle n’intervient alors que le jour de la dernière IVT. Il s’agit de la démarche renforcée.
Plus l’intervalle de récidive est court, plus le nombre d’IVT avant la consultation de contrôle est important :
- pour un intervalle de 4 ou 6 semaines, 4 IVT sont programmées ;
- pour un intervalle de 8 semaines, 3 IVT ;
- et pour un intervalle de 10 ou 12 semaines, 2 IVT.
Le patient est contrôlé toutes les 16 à 24 semaines et traité par plusieurs IVT à un rythme personnalisé entre les visites de suivi.
À chaque contrôle, l’intervalle de récidive est adapté. En présence de signes exsudatifs, il est diminué de 2 semaines ; en leur absence, il est augmenté de 2 semaines. Le patient bénéficie donc de 2 ou 3 contrôles par an, et entre les contrôles, il reçoit ses IVT programmées. Le nombre plus faible de contrôles diminue sensiblement la charge de travail du centre sans réduire le nombre personnalisé d’IVT nécessaires. De plus, pour les centres ne pouvant faire le contrôle et l’IVT le même jour, le patient n’aura cette contrainte que 2 ou 3 fois par an, le reste du temps, il viendra directement pour ses IVT. À aucun moment, le centre ne se trouve dans l’obligation de donner un rendez-vous de contrôle à moins de 8 semaines, ce qui facilite l’organisation des consultations.

Phase de sortie
La phase de sortie intervient lorsque l’intervalle de récidive atteint 12 semaines. Après une série de 2 IVT à 12 semaines d’intervalle sans récidive exsudative à la consultation de suivi, une dernière IVT est programmée au même intervalle et le patient est revu 12 semaines après, sans IVT programmée. Au moment de ce contrôle, le patient n’aura pas présenté de signe exsudatif depuis 1 an. S’il n’existe toujours pas de récidive, la consultation est complétée par un OCT-A. Son objectif est de déterminer la présence visualisable ou non d’un néovaisseau.
En présence d’un néovaisseau visualisable, le protocole est capé à une IVT toutes les 12 semaines et à un contrôle toutes les 24 semaines. En l’absence de visualisation de néovaisseau, les IVT sont arrêtées et le patient est surveillé en PRN toutes les 12 semaines.

Quelles différences entre le TER et l’O&P ou le T&E classique ?

Le TER se rapproche de l’Observe and Plan (O&P) [9]. La réalisation de plusieurs IVT sans contrôle permet de diminuer le nombre des contrôles, tout en gardant un traitement adapté.
Nous pensons que le TER présente certains avantages par rapport à l’O&P. Dans la phase d’attaque du TER, ­l’intervalle de récidive est recherché en injectant. L’action est donc proactive et permet d’obtenir un intervalle plus précis, à 2 semaines près. L’O&P commence par une phase d’observation en PRN sans IVT systématique. Cette phase d’observation nous semble plus compliquée à mettre en place en vraie vie et non proactive. Nous savons que les 6 premiers mois de traitement sont essentiels au pronostic fonctionnel, le TER semble moins exposer les patients au sous-traitement initial que l’O&P.
Dans la phase d’entretien, les visites de contrôle ­s’orga­nisent à 20 semaines ± 4. Cela diminue le nombre de contrôles et le temps d’attente annuel du patient dans un centre d’ophtalmologie. La DMLA exsudative est une maladie chronique et l’observance du patient est essentielle à l’obtention de bons résultats. La réalisation d’une IVT seule est plus rapide et moins contraignante pour le patient par rapport à un contrôle complet + IVT. Le T&E classique nécessite un contrôle à chaque IVT, ce qui implique de passer 2 à 3 heures d’attente en moyenne à chaque venue chez l’ophtalmologiste.  

Limites du schéma TER

Il peut exister pour certains patients un retard de ­traitement. En effet, les récidives précoces inférieures à 6 semaines auront un retard de traitement de 2 semaines après la dose de charge puisque le premier contrôle ­s’effectue à 6 semaines et non 4 après les 3 IVT ­mensuelles.
La programmation de plusieurs IVT expose au risque de multiplier les éventuels sous-traitements puisque l’augmentation de l’intervalle dans la phase d’entretien se portera sur plusieurs IVT et le contrôle s’effectuera à distance. La phase de T&E initiale permet cependant de limiter ce risque à 2 semaines maximum en théorie.
Les patients « happy few » sont surtraités au début, par rapport au PRN classique comme dans un schéma T&E classique. La phase de sortie est empirique.
La visualisation d’un néovaisseau en OCT-A ne signe pas son activité et il peut rester quiescent de nombreux mois tout en étant visualisable « en arbre mort ».

Conclusion

Le schéma idéal n’existe pas, mais il faut en choisir un réalisable par la plus grande partie de la profession et ayant les meilleurs résultats pour la majorité des patients. Il est toujours possible d’adapter le traitement. Le TER est un schéma proactif cherchant un intervalle de récidive précis et adapté au patient dès la fin de la dose de charge. Il réduit le poids du traitement pour le patient et la multiplicité des contrôles pour les praticiens. Il maintient une pression thérapeutique efficace et assure un suivi régulier avec 2 ou 3 contrôles annuels. Les décisions s’appuient sur des bases fonctionnelles et ­anatomi­ques et incluent l’OCT-A dans la démarche thérapeutique. Ainsi, nous espérons que son application permettra de simplifier les pratiques en vraie vie et de maintenir les bénéfices acquis dans la prise en charge de la DMLA exsudative. Nous le réalisons systématiquement dans nos centres avec un bon retour patient et une facilité de mise en place en vraie vie. Nous publierons les résultats fonctionnels dès que notre cohorte sera suffisante.

Références bibliographiques
[1] Cohen SY, Mimoun G, Oubraham H et al. Changes in visual acuity in patients with wet age-related macular degeneration treated with intravitreal ranibizumab in daily clinical practice: the LUMIERE study. Retina. 2013;33(3):474-81.
[2] Souied EH, Cohen SY, de Pouvourville G et al. Treatment of wet age-related macular degeneration by ranibizumab in “real life” in France: treatment behaviours and associated visual outcome. Acta Ophthalmol. 2015;93(2):e179-80.
[3] Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol. 2010;150(3):315-24.
[4] Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthal­mol. 2009;148 (1):43-58.
[5] Spaide R. Ranibizumab according to need: a treatment for age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2007;143(4):679-80.
[6] Kertes P, Sheidow T, Williams G et al. Canadian Treat and Extend analysis trial with ranibizumab in patients with neovascular AMD: interim analysis of the CANTREAT study. EURETINA 2017.
[7] Gillies MC. Free paper presentation: comparison of ranibizumab and aflibercept in patients with neovascular age-related macular degeneration treated following a treat and extend protocol: efficacy variables from the 12-month interim analysis of the RIVAL study. EURETINA 2017.
[8] Masahito O. Étude ALTAIR. EURETINA 2017. Commun. orale n.d.
[9] Parvin P, Zola M, Dirani A et al. Two-year outcome of an observe-and-plan regimen for neovascular age-related macular degeneration treated with Aflibercept. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017;255 (11):2127-34.

Auteurs

  • Alex Matthys

    Ophtalmologiste

    Unité de la rétine, CHU Pierre-Paul Riquet, Toulouse

  • Vincent Gualino

    Ophtalmologiste

    Clinique Honoré-Cave, Montauban ;CHU Purpan, Toulouse ; CHU Lariboisière, Paris

  • Vincent Soler

    Ophtalmologiste

    CHU de Toulouse, hôpital Paule de Viguier, Toulouse

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